Ho già trattato per Infosec.news della Clorochina per la Malattia di Corona Virus 19 (COVID 19) in tempi “non ancora sospetti”, con una riflessione farmacologica e gestionale (l’attivazione dello Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare di Firenze per la produzione del farmaco su larga scala) (vedi “Coronavirus, se la clorochina resta “orfana” del 19 febbraio).
La sanità a livello mondiale sta cercando di affrontare la sfida dell’epidemia di sindrome respiratoria grave dovuta a questa patologia. Mi propongo pertanto di cercare di fare chiarezza su due farmaci attualmente in uso per il COVID-19: l’eparina a basso peso molecolare (es.: enoxaparina) e la colchicina. Quest’ultimo farmaco è stato approvato dall’AIFA, la sperimentazione clinica e potrebbe riservare nuovi utilizzi che cercherò di approfondire.
La malattia di Corona Virus si sviluppa in quattro fasi e definite in base alla gravità clinica: lieve, moderata, severa e critica. Il China CDC ha sviluppato uno studio epidemiologico su 44.672 casi confermati, di cui l’80,9% erano affetti da polmonite lieve/comune, il 13,8% erano casi gravi, il 4,7% erano casi critici. Il relativo tasso di mortalità per i pazienti critici era del 49% in pazienti che presentavano comorbidità (malattie cardiovascolari, diabete, malattie respiratorie croniche, ipertensione, tumori) e con tassi di mortalità più elevati (10,5%, 7,3%, 6,5%, 6,0%, 5,6% rispettivamente) rispetto a quelli senza comorbidità (0,9%).
La media per la comparsa del primo sintomo, la dispnea, era di circa 5,0 giorni, al ricovero in ospedale di 7,0 giorni e all’ARDS di 8,0 giorni. Ne consegue che la malattia può progredire rapidamente da moderata a grave/critica.
La gravità clinica è valutata alla diagnosi di COVID19:
- pazienti lievi: mostrano solo sintomi lievi senza riscontri radiografici;
- pazienti moderati: mostrano febbre, sintomi respiratori e segni radiografici di polmonite;
- pazienti gravi: mostrano febbre, sintomi respiratori e segni radiografici di polmonite più almeno uno dei tre criteri: RR> 30 volte/min, saturazione di ossigeno <93% sull’aria ambiente, PaO2/FiO2 <300 mmHg.
- pazienti critici: devono soddisfare uno dei tre criteri: insufficienza respiratoria che necessita di ventilazione invasiva e/o shock settico e/o insufficienza multipla di organi.
Al momento non esistono golden standard di riferimento e trattamenti di comprovata efficacia per ridurre la progressione della malattia da lieve/moderata a grave/critica, in particolare per contrastare la tempesta di citochine.
L’AIFA (https://www.aifa.gov.it) attualmente indica:
- farmaci utilizzabili per il trattamento della malattia COVID 19: eparina a basso peso molecolare, Azitromicina, Darunavir/Cobicistat, Idrossiclorochina e Lopinavir/Ritonavir;
- Sperimentazioni cliniche – COVID 19:
- COLVID-19 – Studio randomizzato sull’utilizzo di colchicina
- SOLIDARITY – Studio randomizzato OMS
- Hydro-Stop – somministrazione precoce di idrossiclorochina – ASUR-AV5 Ascoli Piceno
- Tocilizumab 2020-001154-22 (tocilizumab) – F. Hoffmann-La Roche Ltd.
- RCT-TCZ-COVID-19 (tocilizumab) – AUSL – IRCSS di Reggio Emilia
- Sarilumab COVID-19 (sarilumab) – Sanofi-Aventis Recherche & Développement
- Sobi.IMMUNO-101 (emapalumab/ anakinra) – SOBI
- TOCIVID-19 (tocilizumab) – Istituto Nazionale Tumori, IRCSS, Fondazione G. Pascale di Napoli
- GS-US-540-5773 (remdesivir) – Gilead
- GS-US-540-5774 (remdesivir) – Gilead
- Programmi di uso compassionevole – COVID-19:
- 11/04/2020 – Remdesivir – Gilead
- 07/04/2020 – Canakinumab – Novartis
- 02/04/2020 – Ruxolitinib – Novartis
L’AIFA ha autorizzato studi sull’enoxaparina sodica per valutare la sicurezza e l’efficacia dell’antitrombotico enoxaparina nel contrastare il virus SARS-Cov-2.
L’enoxaparina è un’eparina a basso peso molecolare con elevata azione antitrombotica: le alterazioni della coagulazione e le complicanze trombotiche nei pazienti Covid-19 sembrano avere un ruolo significativo in termini di incidenza e di rilevanza clinica, rappresentando una delle più importanti variabili associate a mortalità. Proprio per questo motivo, già lo scorso gennaio, l’OMS ha raccomandato di prevenire il tromboembolismo venoso nei soggetti infetti da SARS-Cov-2 con eparina, preferibilmente a basso peso molecolare. L’insorgenza di eventi trombotici nei pazienti Covid-19, anche in corso di profilassi alla dose standard di 4.000 U.I., dimostra però che tale dosaggio non mette sempre al riparo dalle complicanze. Per questo motivo alcuni studi confronteranno gruppi di pazienti trattati con dose di profilassi a 4.000 U.I. con gruppi di pazienti con dosi terapeutiche intermedie a 6.000, 8.000 e 10.000 U.I. a seconda del peso corporeo.
I dati che giungono dall’Oriente suggeriscono inoltre un ruolo dell’enoxaparina nel limitare l’azione patogena del virus. L’eparina ha struttura molto simile all’eparan solfato, molecola presente sulla superficie cellulare del nostro organismo e usata dal SARS-Cov-2 per aderire alla cellula prima di entrarvi e stimolare il sistema immunitario a rilasciare sostanze tossiche dette citochinine. L’eparina attrae il virus che si attacca alla molecola del farmaco: il virus viene “ingannato” e anziché aggredire le cellule sane aggredisce l’eparina. A conferma di ciò, i test cinesi effettuati mostrano in vitro l’efficacia antivirale di enoxaparina associata alla capacità di interferire con la “tempesta citochinica” che caratterizza la fase iper-infiammatoria della malattia, la più pericolosa per il paziente.
Infine, molti dati della letteratura dimostrano che nei pazienti con Infezioni Polmonari, l’infiammazione che le accompagna ha un effetto protrombotico, favorendo lo sviluppo di complicazioni venose e trombo embolie polmonari. Nei pazienti affetti da Coronavirus, nelle fasi intermedie e avanzate, si sviluppa una Sindrome Respiratoria Acuta Severa (SARS) e, come già detto, l’OMS lo ha evidenziato ricordando che in questi pazienti l’obiettivo primario è rappresentato dalla riduzione dell’incidenza del Trombo Embolismo Venoso (TEV) attraverso un’adeguata profilassi.
L’uso dell’eparina a basso peso molecolare, inoltre, non ha attualmente controindicazioni sia per il trattamento concomitante con farmaci antivirali sia, in caso di infezioni concomitanti sospette o dimostrate, con antimicrobici. Fra le diverse interazioni segnalate, da evidenziare come l’uso concomitante di questo farmaco con il sedano possa aumentare il rischio di sanguinamento.
Oltre allo studio, che si sta chiaramente effettuando su pazienti ospedalizzati, in seguito ai dati della letteratura e alle indicazioni dell’OMS, alcune Regioni stanno approntando dei protocolli per la gestione dei pazienti domiciliari, protocolli che comprendono anche la profilassi con enoxaparina. È evidente che ciò assume particolare importanza per le persone anziane ospiti di RSA, case di riposo, RSM.
Un ulteriore alternativa terapeutica in valutazione è rappresentata dalla Colchicina.
Come già illustrato, la recente insorgenza della pandemia da Coronavirus Sars-Cov-2 ha evidenziato alcune caratteristiche cliniche legate alla complicanza più frequente e più letale, ovvero lo sviluppo di una polmonite su base infiammatoria alimentata da un rilascio eccessivo di citochine, la cosiddetta Sindrome da Rilascio di Citochine (CRS).
Nei pazienti deceduti e affetti da Covid-19 i sintomi di esordio più comuni sono la febbre e la dispnea (difficoltà a respirare), mentre meno comuni sono i sintomi gastrointestinali (diarrea) e l’emottisi, l’emissione di sangue dalle vie respiratorie ad esempio con un colpo di tosse. Febbre e dispnea sono presenti come sintomi di esordio rispettivamente nell’86% e nell’82% dei casi esaminati. Altri sintomi iniziali riscontrati sono tosse (50%) e appunto diarrea ed emottisi (5%). Dall’analisi dei dati su soggetti deceduti, tuttavia, emerge anche un’altra informazione importante: chi soffre di patologie cardiovascolari o metaboliche è comunque a rischio su questo fronte, magari perché iperteso o diabetico, e appare a maggior rischio di complicazioni gravi e di decesso legato all’infezione da Sars-CoV-2. L’ultima analisi dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS) conferma quanto verificato in Cina da parte del Center for disease control and prevention cinese (Ccdc) e pubblicato su JAMA: nei decessi italiani la comorbilità più rappresentata è l’ipertensione (presente nel 74,6% del campione), seguita dalla cardiopatia ischemica (70,4%). Certo, la carenza di ossigeno legata alla scarsa attività degli alveoli polmonari “intaccati” dalla polmonite è un fattore critico.
Le strategie terapeutiche sono concentrate sul blocco della replicazione del Virus Sars-Cov-2 mediante terapia antivirale a volte associata a clorochina come da esperienze in Cina, mentre dall’altra parte per controllare la potente reazione infiammatoria che determina la polmonite interstiziale, si è utilizzato una terapia eroica con anticorpi monoclonali quali il tocilizumab e altri in fase di analisi avanzata in studio, in grado di bloccare la tempesta da rilascio di citochine (Citokyne Release Syndrome).
Questa riflessione parte dal presupposto che farmaci o strategie terapeutiche già sperimentate in Cina, tra queste l’utilizzo del tocilizumab, possono essere di utilità nello spegnimento della potente reazione infiammatoria mediante il blocco della azione dell’interleuchina 6 (IL6). Sarebbe dunque auspicabile riuscire a contenere questa cascata infiammatoria a monte del punto di attacco del blocco dell’IL6. In questo contesto, la riflessione, e di conseguenza la proposta di trials clinici, è l’utilizzo della colchicina quale potente anti-infiammatorio in grado di bloccare/limitare l’innesco della sindrome da rilascio di citochine e come ben schematizzato in questo grafico ripreso da una recente pubblicazione su Circulation (Ridker et al Circulation 2020) modificata con indicazione dei punti di attacco degli anticorpi monoclonali tocilizumab (Roche) e sarilumab (Sanofi) e della colchicina.
La colchicina
È evidente quindi che la componente infiammatoria gioca un ruolo importante nella patogenesi pneumologica osservata nelle infezioni da Sars-CoV-2.
La colchicina, antinfiammatorio originariamente estratto dalle piante del genere Colchicum (in particolare il Colchicum autumnale), è generalmente utilizzato nella terapia della gotta, delle pericarditi e della febbre mediterranea familiare.
Il principale meccanismo d’azione della colchicina è l’inibizione della polimerizzazione dei microtubuli e quindi blocco dell’attivazione del NLRP3 Inflammasome (vedi schema sopra modificato da Circulation). Ciò porta alla successiva down-regolazione di molteplici vie infiammatorie. I meccanismi appena descritti includono vari effetti inibitori sui macrofagi, tra cui l’inibizione dell’inflammasoma della proteina 3 (NALP3) contenente NACHT-LRRPYD, l’inibizione della formazione dei pori attivata dai recettori purinergici P2X7 e P2X2 e la stimolazione della maturazione delle cellule dendritiche e della presentazione dell’antigene. La colchicina ha anche attività antifibrotiche e vari effetti sulla funzione endoteliale. Come detto infatti l’uso terapeutico della colchicina si è esteso oltre l’artrite gottosa e la febbre mediterranea familiare, alla pericardite e in altri usi off label in patologie autoimmuni ed è un candidato sempre più studiato per trattare l’infiammazione che si associa alle patologie aterosclerotiche e cardiometaboliche.
È evidente quindi che la colchicina manifesta ampie potenzialità antiinfiammatorie mediante il suo peculiare meccanismo d’azione sul complesso NLRP3 (vedi schema sopra riportato) che è il punto di innesco per la successiva reazione infiammatoria, che sarà alimentata dal rilascio di citochine e in particolare di IL6 dove agiscono, ad esempio tra gli altri, gli anticorpi monoclonali tipo tocilizumab o sarilumab.
È noto d’altra parte che i Coronavirus (vedi Nieto Torres, Virology 2005) a loro volta possono attivare la cascata infiammatoria andando ad attivare il complesso NLRP3 (vedi figura sotto riportata).
Da esperienze cliniche pregresse inoltre (Colchicine vs Prednisone as Treatment of Usual Interstitial Pneumonia, WW Douglas et al., Mayo Clinic Proc 1997; 72:201-209) si dimostra che la colchicina possa avere un’azione clinica importante in quadri di polmonite interstiziale assimilabili a quelli determinati nelle complicanze da infezione da Sars-Cov-2.
In questi giorni un trial clinico con la colchicina e per il trattamento precoce dei neo positivi al tampone per infezione da Sars-Cov-2 è stato avviato su 6.000 pazienti presso l’Istituto di cardiologia di Montréal (ICM) e finanziato dal governo del Québec (vedi referenze 7 e 8).
Ipotesi studio profilassi per la fase 2 di contenimento della pandemia
Sulla base di questi assunti sarebbe auspicabile un trial di intervento precoce nei pazienti paucisintomatici a domicilio, positivi al tampone per SarsCov2, in trattamento o meno con antivirali, in particolare in associazione a clorochina nei pazienti in cui non ci sia controindicazione all’uso della clorochina come antivirale (vedi meccanismo d’azione della clorochina, fig. 1 da Savarino 2003).
Popolazione dello studio
In pazienti positivi al tampone per infezione da Sars-Cov-2, non sintomatici o paucisintomatici, febbre, tosse, non segni o sintomi di coinvolgimento polmonare e a casa in quarantena:
- testati positivi per Covid-19;
- dai 18 anni in poi;
- non essere ricoverato in ospedale;
- essere disposto a prendere il farmaco colchicina per 30 giorni;
- essere in grado di partecipare a due follow-up telefonici dopo 15 gg dall’inizio della terapia con colchicina ed al termine dei 30 gg di trattamento con colchicina
Dose consigliata di colchicina:
- pazienti asintomatici non in trattamento antivirale per Sars-Cov-2: 1mg/dieX3gg e poi 0,5mg/die colchicina per 30 giorni in aggiunta alla terapia corrente evitando la somministrazione nei pazienti in cui sono presenti terapie non compatibili con l’assunzione di colchicina
- pazienti in trattamento con antivirali per Sars-Cov-2: 1 mg/die primo giorno poi 0,5mg per 29 giorni in aggiunta alla terapia corrente evitando la somministrazione nei pazienti in cui sono presenti terapie non compatibili con l’assunzione di colchicina.
Obiettivi: scomparsa dei sintomi presenti alla baseline, assenza di comparsa di segni e sintomatologia da polmonite da Sars-Cov-2, tempo di negativizzazione del tampone faringeo
Metodo di analisi statistico proposto
I pazienti di questa coorte trattata con colchicina dovrà essere confrontata con una coorte di riferimento storica non trattata con colchicina e a sua volta a domicilio in quarantena domiciliare sorvegliata mediante sistema propensity score real pragmatic trial.
Referenze rilevanti
- Martinez G.J., et al. (2015) Colchicine Acutely Suppresses Local Cardiac Production of Inflammatory Cytokines in Patients With an Acute Coronary Syndrome. Journal of the American Heart Association; https://doi.org/10.1161/JAHA.115.002128
- Ridker P.M. (2016) From C-Reactive Protein to Interleukin-6 to Interleukin-1: Moving Upstream to Identify Novel Targets for Atheroprotection. Circ Res.;118(1): 145-156. https://doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306656
- Demidowich A.P. et al. (2016) Colchicine to Decrease NLRP3-Activated Inflammation and Improve Obesity-Related Metabolic Dysregulation. Medical Hypotheses; 92:67-73. https://doi: 10.1016/j.mehy.2016.04.039
- Ridker P.M. (2020) From CANTOS to CIRT to COLCOT to Clinic: Will All Atherosclerosis Patients Soon Be Treated With Combination Lipid-Lowering and Inflammation-Inhibiting Agents? Circulation. 141:787-789. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.045256
- Douglas W. et al. (1997) Colchicine versus Prednisone as Treatment of Usual Interstitial Pneumonia. Mayo Clin. Proc. 72:201-209
- YIKAI Y. et al. (2020) Tocilizumab vs CRRT in Management of Cytokine Release Syndrome (CRS) in Covid-19 (TACOS). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04306705
- https://www.colcorona.org/index.php?lang=en&fbclid=IwAR2WZsS-uTlXM1D_nhqpCFbZIsPpGwXpE9Bm30uhWSVwkcwe0rMnBkx57Y0
- https://ici.radio-canada.ca/nouvelle/1681600/traitement-coronavirus-covid19-tardif-montreal-canada-quebec-colcorona
- Altschuler E.L. (2004) Colchicine for respiratory syncytial virus bronchiolitis. The Lancet 363: 1911
- McNamara PS et al. (2004) Interleukin 9 production in the lungs of infants with severe respiratory syncytial virus bronchiolitis. Lancet 363: 1031–1037. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(04)15838-8
- https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04322682?term=colcorona&draw=2&rank=1#contacts
- Savarino et al , Lancet Infect Dis 2003; 3:722-27
- JL Nieto -Torres et al./Virology 485 (2015) 330-339
- Clin Gov identifier NCT04343677-Military Covid-19Hydroxychloroquine Pre-exposure and Post-exposure Prophylaxis Study
- Clinical Trials.gov Identifier: NCT04355143- COLHEART-19 study- Colchicine to reduce myocardial injury in Covid-19(COLHEART-19)
